坏死性凋亡与PCOS妊娠结局预测

问题背景

PCOS与妊娠失败

多囊卵巢综合征

PCOS是育龄女性最常见的内分泌疾病之一，患病率约10%。其主要特征包括排卵功能障碍、高雄激素血症和胰岛素抵抗。

妊娠结局

即使获得优质胚胎，PCOS患者妊娠结局仍显著较差。研究显示46.7%的PCOS患者出现不良妊娠结局。

不良妊娠结局分布

早期流产 0%

生化妊娠 0%

晚期流产 0%

核心机制

什么是坏死性凋亡？

坏死性凋亡 (Necroptosis) 是一种程序性坏死性细胞死亡方式，兼具凋亡和坏死的特征。其过度激活可触发炎症反应和组织损伤。

RIPK1

受体相互作用
蛋白激酶1

RIPK3

受体相互作用
蛋白激酶3

MLKL

混合谱系激酶
结构域样蛋白

病理效应

触发免疫激活，促进子宫内膜微环境慢性炎症
放大细胞因子释放，导致免疫细胞浸润
干扰胚胎-子宫内膜通讯
导致着床失败和早期妊娠丢失

研究发现

KEGG分析显示坏死性凋亡通路显著富集
15个差异表达蛋白与坏死性凋亡相关
6个蛋白与妊娠结局显著相关
与经典子宫内膜容受性标志物存在关联

研究方法

蛋白质组学 + 机器学习

0

总样本数

0

PCOS组

0

对照组

0.00

统计功效

技术路线

1

样本采集

黄体中期宫腔镜下子宫内膜活检

2

蛋白质提取

SDT裂解、超声破碎、BCA定量

3

LC-MS/MS分析

Evosep One + timsTOF Pro质谱分析

4

差异蛋白筛选

|log2FC|>0.58, FDR<0.05

5

功能富集分析

GO和KEGG通路分析

6

机器学习建模

LASSO-Cox回归，10折交叉验证

Figure 1

差异表达蛋白分析

Figure 1: 差异表达蛋白火山图和KEGG富集分析

左图显示611个差异表达蛋白的火山图分布；右图展示KEGG通路富集分析结果，坏死性凋亡通路显著富集。

0

上调蛋白

0

下调蛋白

Table 1

临床特征与NecroSig公式

Table 1: 临床特征表 + NecroSig公式

展示PCOS组与对照组的临床特征比较，以及基于6个坏死性凋亡相关蛋白构建的NecroSig风险评分公式。

NecroSig评分公式

NecroSig = 0.000280179 × DNM1L
         - 0.000601845 × TXN
         + 0.003339755 × EIF2AK2
         + 0.004178775 × ADAR
         - 0.001023549 × CAMK2G
         - 0.000960423 × CAMK2D

Figure 2

机器学习模型构建

Figure 2: 森林图、LASSO回归、PPI网络、相关性热图

A) 单因素Cox回归森林图；B) LASSO回归系数路径；C) 蛋白质相互作用(PPI)网络；D) 蛋白相关性热图。

6个预后相关坏死性凋亡蛋白

DNM1L

Dynamin 1 like

风险因子

线粒体分裂蛋白，促进线粒体过度分裂，抑制HOXA10表达

系数: +0.000280

TXN

Thioredoxin

保护因子

硫氧还蛋白，抗氧化、促进细胞生长和增殖

系数: -0.000602

EIF2AK2

PKR

风险因子

真核翻译起始因子2α激酶2，炎症、胰岛素抵抗关键介质

系数: +0.003340

ADAR

Adenosine Deaminase

风险因子

腺苷脱氨酶，RNA编辑酶，通过EIF2AK2促进PCOS进展

系数: +0.004179

CAMK2G

CaMKII gamma

保护因子

钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIγ，调节钙信号

系数: -0.001024

CAMK2D

CaMKII delta

保护因子

钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ，调节钙稳态

系数: -0.000960

Figure 3

NecroSig模型性能

Figure 3: NecroSig模型、Kaplan-Meier曲线

A) NecroSig风险评分分布；B) Kaplan-Meier生存曲线显示高风险组与低风险组的妊娠结局差异；C) 时间依赖性ROC曲线。

模型性能 (时间依赖性ROC)

6周预测 AUC = 0.828

28周预测 AUC = 0.878

37周活产预测 AUC = 0.903

Figure 4

临床决策工具

Figure 4: Nomogram、ROC曲线、DCA决策曲线

A) 列线图(Nomogram)用于个体化风险预测；B) ROC曲线对比NecroSig与临床指标；C) 决策曲线分析(DCA)评估临床效用。

与其他指标对比

指标	AUC	对比
年龄	0.551	基准
BMI	0.712	+29%
AMH	0.592	+7%
HOMA-IR	0.673	+22%
临床指标组合	0.847	+54%
NecroSig	0.903	+64%

多模态模型 (NecroSig + 临床指标): AUC = 0.944

临床意义

对PCOS患者的价值

风险分层

基于分子特征的精准风险评估，早期识别高风险患者，指导个体化治疗方案

机制洞察

揭示坏死性凋亡在子宫内膜功能障碍中的作用，为靶向治疗提供理论基础

治疗指导

高风险患者可考虑胰岛素增敏剂或抗炎治疗，改善子宫内膜容受性

代谢关联发现

EIF2AK2与胰岛素抵抗

EIF2AK2与空腹胰岛素、HOMA-IR指数正相关，可能通过干扰胰岛素信号加重子宫内膜代谢功能障碍

TXN与BMI

TXN与BMI负相关，提示肥胖相关氧化应激可能消耗保护性蛋白

原文

原始论文

Frontiers in Bioscience 2025

Proteomic Characterization of Necroptosis-Related Proteins Reveals the Role of Endometrial Dysfunction in Predicting Pregnancy Outcomes in Polycystic Ovary Syndrome

DOI链接

10.31083/FBL47322

Wiley/IMR Press

查看完整论文