既往流产史与再次流产风险
风险随既往流产次数显著增加：1次后12-20%，2次后29%，3次后36%
年龄相关的流产风险
国际指南定义对比
| 诊断标准 | WHO (1977) | RCOG (2011) | ASRM (2012/13) | ESHRE (2017/22) | DGGG (2018) |
|---|---|---|---|---|---|
| 流产次数 (n) | 3次 | 3次 | 2次 | 2次 | 3次 |
| 是否需连续 | 未规定 | 需连续 | 需连续 | 均可 | 均可 |
| 妊娠类型 | 所有类型 | 所有类型 | 仅临床妊娠 | 生化+临床 | 所有类型 |
| 孕周限制 | 20周(22周) | 24周 | 早期妊娠 | 24周 | 24周 |
| 胎儿体重 | <500克 | 未规定 | 未规定 | 未规定 | <500克 |
关键提示：ESHRE和ASRM指南（2次）较RCOG/WHO/DGGG（3次）更早启动评估。ESHRE包含非连续流产和生化妊娠，对患者更友好。
病因学分布
特发性/原因不明
50-75%经全面评估后仍无明确病因
遗传因素
2-8%父母染色体平衡易位等重排
子宫因素
10-15%子宫畸形（纵隔、双角）和获得性病变
母亲年龄
独立危险因素，35岁后风险急剧上升。
• 随年龄增长卵子质量下降
• 胚胎非整倍体率增加
• ≥45岁风险93% vs 20-29岁仅11-12%
子宫异常
10-15%先天性和获得性结构缺陷
先天性：
• 纵隔子宫：RPL发生率44.3%
• 双角子宫：36%
• 弓形子宫：25.7%
获得性：黏膜下肌瘤、宫腔粘连、息肉（6-15%）
易栓症
关键因素遗传性和获得性高凝状态
遗传性：
• 凝血因子V莱顿突变(FVL)：风险增加2.44倍
• 凝血酶原G20210A突变：风险增加2.08倍
• MTHFR 677C>T：不同种族差异大
• PAI-1 4G/5G多态性
获得性：抗磷脂综合征(APS)
免疫因素
20%自身免疫和同种免疫机制
自身免疫：APS、SLE、甲状腺抗体
同种免疫：
• HLA II类抗原（DRB1*03, DQB1*03）
• FOXP3基因变异（调节性T细胞）
• NK细胞功能异常
内分泌疾病
17-20%甲状腺功能异常、糖尿病、多囊卵巢综合征
• 临床甲状腺功能减退（TSH升高）
• 控制不佳的糖尿病（HbA1c高）
• 黄体功能不足（有争议）
• 肥胖/PCOS相关代谢因素
感染/子宫内膜菌群
0.5-5%慢性子宫内膜炎、细菌性阴道病
• 慢性子宫内膜炎（浆细胞浸润）
• 子宫内膜微生态失衡
• 乳酸杆菌属减少
• 解脲支原体增多
• HLA-DQ2/DQ8阳性（RPL中53%）
维生素D缺乏
有争议VDR多态性和免疫调节
• 缺乏：<20 ng/mL（<50 nmol/L）
• 绒毛和蜕膜VDR表达降低
• 影响子宫内膜容受性
注意：补充治疗证据不足/结果不一
遗传因素
2-8%父母核型异常
• 染色体平衡易位（2-5%）
• 罗伯逊易位
• X染色体失活偏移（>90%见于17.7% RPL患者）
• 精子DNA碎片率升高
诊断流程图
流产物检测
PGT考虑
宫腔镜
MRI（必要时）
糖化血红蛋白
孕酮（如有指征）
FVL、凝血酶原（如有指征）
蛋白C/S、抗凝血酶
维生素D水平
子宫内膜活检（CE）
实验室检查项目
- 染色体核型：夫妻双方
- 抗磷脂抗体谱：狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体
- 甲状腺功能：TSH、抗甲状腺过氧化物酶抗体（如有指征）
- 易栓症筛查：FVL、凝血酶原G20210A（有争议/选择性）
影像学及操作
- 经阴道超声：二维/三维排查子宫畸形
- 宫腔镜：确诊纵隔、息肉、粘连
- 子宫内膜活检：CD138标记浆细胞（慢性子宫内膜炎）
- 精子DNA碎片率检测
子宫异常处理
ESHRE 2022：不推荐常规纵隔切除
遗传因素管理
必须提供遗传咨询
孕激素治疗
早期妊娠出血者获益更明显
易栓症与APS治疗
APS患者产后需继续抗凝6-12周
免疫调节治疗
心理与生活方式
按病因总结治疗方案
| 病因 | 一线治疗方案 | 证据等级 |
|---|---|---|
| 抗磷脂综合征 | 低剂量阿司匹林+低分子肝素（确诊即开始） | 强 |
| 甲状腺功能减退 | 左甲状腺素钠（目标TSH<2.5） | 强 |
| 子宫纵隔 | 宫腔镜切除（选择性病例） | 有限 |
| 特发性（≥3次） | 阴道黄体酮或地屈孕酮 | 中等 |
| 维生素D缺乏 | 补充治疗（证据不足） | 弱 |